阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）是一种以睡眠过程中反复出现上呼吸道塌陷为特征的常见睡眠呼吸紊乱性疾病。在FIETZE等［1］研究中，70岁以上的OSAHS患病率高达80%。HEINZER等［2］研究评估了40岁及以上人群中从轻度到重度OSAHS的患病率为72%。然而，由于公众和卫生专业人员对OSAHS的认识水平较低，且用于诊断OSAHS的多导睡眠监测（PSG）费用昂贵、普及率低，估计有80%~90%的OSAHS患者仍未确诊［3］。
有研究表明OSAHS是多系统性疾病的独立危险因素，尤其是心血管疾病，50%的OSAHS患者有高血压病程［4］。70%的顽固性高血压患者合并有OSAHS，OSAHS和高血压存在高度相关性［5-6］。OSAHS引起的低氧血症易导致全身炎症和氧化应激［7-8］，且周期性低氧血症、频繁觉醒和睡眠剥夺等临床表现会导致交感神经激活，从而促进血压升高［9］，引发心脏、肾脏等相关靶器官损害。此外，越来越多的数据表明靶器官损伤与患者的血压变异性（BPV）有关［10］。BPV对全因死亡率和心血管结局具有较大的预后价值［10-11］。高血压合并OSAHS可能会加剧血压波动［12］，且低氧与动态血压中BPV升高密切相关［13］。也有研究指出持续气道正压治疗可改善OSAHS症状，显著降低BPV［14-15］。另外，心率变异性（HRV）反映了人体自主神经系统的状态，与心血管危险因素和死亡率相关［16］。OSAHS患者自主神经功能不平衡可能是其心血管风险增加的另一个潜在原因。研究发现，呼吸暂停后的HRV程度更高，心率明显增加［17］。未接受治疗的OSAHS患者自主神经活动明显高于接受治疗的患者［18］。因此，探讨OSAHS对高血压患者BPV和HRV的影响，不仅有助于了解高血压合并OSAHS治疗的有效性，甚至有可能应用于高血压患者OSAHS的筛查。但目前关于OSAHS与高血压患者BPV和HRV内在联系的相关研究较少。基于此背景，本研究将探讨OSAHS对高血压患者HRV、BPV的影响，采用Logistic回归分析方法探究高血压患者OSAHS的影响因素，并构建预测高血压患者发生OSAHS风险的列线图模型，为筛查高血压患者OSAHS患病和提高OSAHS及时诊断效率提供新的临床依据。
1 资料与方法
1.1 研究对象 连续收集2018年1月—2020年12月中南大学湘雅二医院收治的高血压患者523例，依据纳入、排除标准最终纳入228例高血压患者作为研究对象，根据OSAHS诊断标准将患者分为单纯高血压组（n=114）和高血压合并OSAHS组（n=114）；另外收集2021年1—2月住院的34例高血压伴或不伴OSAHS患者作为独立的外部验证组。本研究已通过中南大学湘雅二医院研究伦理委员会的批准〔（2020）伦审第（研226）号〕，参与者均签署书面知情同意书。
1.2 纳入、排除标准及诊断标准
1.2.1 纳入标准 （1）年龄为18~80岁；（2）符合高血压病诊断标准者；（3）完成≥7 h PSG者；（4）完成24 h动态血压及24 h动态心电图监测者；（5）未进行OSAHS相关治疗者。
1.2.2 排除标准 （1）继发性高血压患者，如肾实质性疾病、肾血管性疾病、内分泌性疾病（原发性醛固酮增多症、肾上腺腺瘤、单侧或双侧肾上腺增生、肾上腺或异位腺癌、嗜铬细胞瘤、库欣综合征、甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、绝经期综合征）、颅脑病变、药物导致的高血压；（2）有严重躯体疾病及精神、心理疾病者，如重症感染、恶性肿瘤、心肺肝肾等脏器功能衰竭，颅脑神经系统疾病、周围血管性疾病、严重的消化系统疾病；（3）影响HRV和BPV的疾病，如糖尿病、心房颤动、心房扑动、起搏器置入、支气管哮喘、尿毒症、帕金森病等；（4）长期嗜酒者，长期使用镇静、抗精神类药物、影响自主神经功能药物者。
1.2.3 诊断标准 （1）高血压诊断标准：所有研究对象高血压诊断严格参照《中国高血压防治指南（2018年修订版）》［19］：在未使用降压药物的情况下，非同日3次测量血压，收缩压≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和/或舒张压≥90 mmHg，收缩压≥140 mmHg和舒张压<90 mmHg为单纯收缩期高血压；目前正在使用降压药，血压正常，但有高血压病程，也诊断为高血压。（2）OSAHS诊断标准：OSAHS的诊断参照《阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南（2011年修订版）》［20］：每夜7 h睡眠过程中呼吸暂停及低通气反复发作>30次，或呼吸暂停低通气指数（AHI）≥5次/h，呼吸暂停事件以阻塞性为主，且伴有打鼾、呼吸暂停、日间嗜睡等典型症状。
1.3 研究方法
1.3.1 一般资料 收集患者的一般资料，包括年龄、性别、BMI、生化指标〔空腹血糖、肌酐、三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）〕、降压药物使用种类、高血压病程。
1.3.2 24 h动态血压监测 采用深圳博声医疗ABP-06动态血压监测仪进行测量，测量时间设置为6：00至22：00期间每30 min测1次，22：00至次日6：00延长至每1 h测1次。收集患者的平均血压水平〔24 h收缩压（24 hSBP）、24 h舒张压（24 hDBP）、日间收缩压（dSBP）、日间舒张压（dDBP）、夜间收缩压（nSBP）、夜间舒张压（nDBP）〕、BPV相关指标〔24 h收缩压标准差（24 hSSD）、24 h舒张压标准差（24 hDSD）、日间收缩压标准差（dSSD）、日间舒张压标准差（dDSD）、夜间收缩压标准差（nSSD）、夜间舒张压标准差（nDSD）〕和血压昼夜节律〔血压昼夜节律=（日间血压平均值-夜间血压平均值）/日间血压平均值，当血压昼夜节律为10%~20%记为杓型血压，<10%记为非杓型血压〕。
1.3.3 24 h动态心电图监测 采用深圳博声医疗iTengo动态心电记录仪进行测量，监测时间≥80%的目标时间（即≥19.2 h）。并采用博声动态分析系统（V 7.0）计算时域指标和频域指标来反映HRV水平。时域指标包括：全部窦性心律RR间期的标准差（SDNN）、RR间期平均值的标准差（SDANN）、相邻RR间差值的均方差（RMSSD）；频域指标包括：低频带（LF）、高频带（HF）、LF/HF。
1.3.4 PSG参数 PSG采用加拿大Embla IPX2睡眠监测仪进行，收集患者的AHI、最低血氧饱和度（MinSpO2）、平均血氧饱和度（MeanSpO2）、氧减指数（ODI）、总的呼吸紊乱时间、平均暂停时间、最长呼吸暂停时间、总呼吸暂停时间、总低通气时间、呼吸紊乱时长所占百分比。依据不同的OSAHS严重程度判断标准将高血压合并OSAHS组患者分为轻度亚组、中度亚组和高度亚组：（1）AHI标准：轻亚度组（5~20次/h，n=30）、中亚度组（21~40次/h，n=37）、重亚度组（>40次/h，n=47）；（2）MinSpO2标准：轻度亚组（85%~90%，n=28）、中度亚组（80%~<85%，n=35）、重度亚组（<80%，n=51）。比较不同严重程度高血压合并OSAHS组患者的年龄、BMI（年龄、BMI为已知的OSAHS独立危险因素［20］）、平均血压水平、BPV和HRV相关指标的差异。
1.4 统计学方法 使用SPSS 24.0和R软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以（x±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；通过Pearson相关性分析和多元线性回归分析探讨BPV和HRV的相关影响因素，绘制限制性立方样条图检验高血压患者平均血压水平、BPV和HRV参数与OSAHS患病风险的相关性；采用多因素Logistic回归分析高血压患者发生OSAHS的影响因素，计算其比值比（OR）和95%置信区间（95%CI），并将存在统计学意义的影响因素纳入预测高血压患者患OSAHS风险的列线图模型。采用Bootstrap方法检验内、外部验证组在列线图模型中的性能；采用受试者工作特征（ROC）曲线评估内、外部验证组列线图在高血压患者OSAHS患病风险的预测价值，计算ROC曲线下面积（AUC）、灵敏度、特异度、最佳截断值。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 单纯高血压组与高血压合并OSAHS组患者临床资料比较 228例高血压患者中男168例（73.7%），女60例（26.3%）；平均年龄为（62.0±12.9）岁；BMI为（24.2±3.5） kg/m2。高血压合并OSAHS组患者的BMI、24 hSBP、24 hDBP、nSBP、nDBP、24 hSSD、24 hDSD、nSSD、nDSD、非杓型血压比例、LF/HF高于单纯高血压组，高血压合并OSAHS组患者的SDNN、SDANN、RMSSD、LF、HF水平低于单纯高血压组，差异有统计学意义（P<0.05）；两组患者的性别、年龄、空腹血糖、肌酐、总胆固醇、三酰甘油、LDL-C、HDL-C、高血压病程、服用降压药物种类、dSBP、dDBP、dSSD、dDSD比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。
2.2 不同严重程度高血压合并OSAHS组患者的年龄、BMI、平均血压水平、BPV和HRV相关指标比较 AHI标准下，中度亚组患者的nSSD、nDSD、RMSSD和LF/HF水平高于轻度亚组，SDNN、LF、HF水平低于轻度亚组，差异有统计学意义（P<0.05）；重度亚组患者的BMI、nDBP、dSBP、dDBP、24 hSBP、nSSD、nDSD、dDSD、24 hSSD、RMSSD、LF/HF水平高于轻度亚组，SDNN、SDANN、LF、HF水平低于轻度亚组，差异有统计学意义（P<0.05）；重度亚组患者的BMI、nDBP、dSBP、dDBP、24 hSBP水平高于中度亚组，SDNN、SDANN、LF、HF水平低于中度亚组，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。MinSpO2标准下，中度亚组患者的LF、HF水平低于轻度亚组，差异有统计学意义（P<0.05）；重度亚组患者的nSSD、nDSD、24 hSSD、LF/HF水平高于轻度亚组，SDNN、LF、HF水平低于轻度亚组，差异有统计学意义（P<0.05）；重度亚组患者的nSSD、nDSD水平高于中度亚组，SDNN水平低于中度亚组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。
2.3 高血压合并OSAHS组患者BPV相关影响因素分析 Person相关性分析结果显示，高血压合并OSAHS组患者的nSSD、nDSD水平与BMI、AHI、ODI水平呈正相关，与MinSpO2呈负相关（P<0.01），见表4。以Person相关性分析存在统计学意义的变量纳入多元线性回归分析模型，分别以nSSD、nDSD为因变量，以BMI、AHI、ODI、MinSpO2为自变量进行多元线性回归分析（因变量、自变量赋值均为实测值），结果显示，BMI、ODI、MinSpO2是高血压合并OSAHS组患者nSSD、nDSD水平的独立影响因素（P<0.05），见表5。
2.4 高血压合并OSAHS组患者HRV相关影响因素分析 Person相关性分析结果显示，高血压合并OSAHS组患者SDNN、SDANN、RMSSD、LF、HF水平与BMI、AHI、ODI水平呈负相关，LF/HF水平与BMI、AHI、ODI水平呈正相关（P<0.05）；SDNN、RMSSD、LF、HF与MinSpO2水平呈正相关，LF/HF与MinSpO2呈负相关（P<0.05），见表6。以Person相关性分析存在统计学意义的变量纳入多元线性回归分析模型，分别以SDNN、SDANN、RMSSD、LF、HF、LF/HF为因变量，以BMI、AHI、ODI、MinSpO2为自变量进行多元线性回归分析（因变量、自变量赋值均为实测值），结果显示，BMI、ODI、MinSpO2是高血压合并OSAHS组患者HRV相关指标的独立影响因素（P<0.05），见表7。
2.5 列线图预测模型构建 以OSAHS患病情况为因变量（赋值：未发生OSAHS=0，发生OSAHS=1），以平均血压水平、BPV和HRV相关指标为自变量（赋值：实测值），控制混杂变量〔年龄、BMI、高血压病程、服用降压药物种类（赋值均为实测值）〕，限制性立方样条模型结果显示，nSBP、nDBP、dSBP、dDBP、24 hSBP、24 hDBP、nSSD、nDSD、dSSD、24 hSSD、24 hDSD、SDNN、SDANN、RMSSD、LF、HF、LF/HF与发生OSAHS存在非线性相关（P<0.05）。
以OSAHS患病情况为因变量（赋值：未发生OSAHS=0，发生OSAHS=1），以限制性立方样条模型检验得出与OSAHS患病风险相关的指标（nSBP、nDBP、dSBP、dDBP、24 hSBP、24 hDBP、nSSD、nDSD、dSSD、24 hSSD、24 hDSD、SDNN、SDANN、RMSSD、LF、HF、LF/HF）和已知OSAHS独立危险因素（年龄、BMI）为自变量（赋值：实测值），纳入多因素Logistic回归分析，结果显示，nSBP、nSSD、24 hDSD、SDANN、LF、年龄、BMI是高血压患者发生OSAHS的影响因素（P<0.05），见表8。将多因素Logistic回归分析筛选出的变量纳入列线图预测模型，以高血压患者是否患有OSAHS为结局变量，最终构建一个包含7个独立预测因素（nSBP、nSSD、24 hDSD、SDANN、LF、年龄、BMI）的列线图预测模型（图1）。
2.6 列线图的验证 内、外部验证组的样本量分别为228、34，抽样次数500次，Bootstrap方法验证结果显示，内部和外部验证组的绝对误差分别为0.013、0.021，表明列线图模型的校准度良好。
2.7 列线图在高血压患者OSAHS患病风险中的预测价值 内部验证组列线图预测高血压患者OSAHS患病风险的AUC为0.861〔95%CI（0.818，0.919），P<0.001〕，最佳截断值为0.315，约登指数、灵敏度及特异度分别为0.228、84.2%和38.6%；外部验证组列线图预测高血压患者OSAHS患病风险的AUC为0.744〔95%CI（0.691，0.839），P<0.001〕，最佳截断值为0.350，约登指数、灵敏度和特异度分别为0.097、88.6%和21.1%，见图2。
3 讨论
研究表明OSAHS对高血压患者个体和整个社会都造成了巨大的经济和健康负担［21］。但在高血压患者中，有50%~90%的OSAHS患者未被诊断，在一些发展中国家比例更高［22］。这可能与大部分高血压患者对疾病的认知不够，以及非本专业的临床医务工作者对该病的危害不够重视有关。加上OSAHS诊断过程复杂，导致OSAHS在高血压患者中诊治率低。
3.1 OSAHS对高血压患者平均血压水平、BPV的影响及BPV相关影响因素 本研究发现高血压合并OSAHS患者的夜间相关血压指标和24 h相关血压指标的水平较单纯高血压患者升高，而且对夜间BPV相关指标有一定影响。有研究发现BPV增高与夜间血压升高密切相关，甚至其与日间血压升高存在一定相关性［23］。临床上，夜间血压和BPV升高以及非杓型模式都被认为是高血压患者和普通患者晚期靶器官损害和后期致死性或非致死性心血管事件的重要预测因子［24］。在高血压患者中，持续气道正压通气（CPAP）的使用进一步降低了血压，尤其是夜间血压。CASTRO-GRATTONI等［25］的研究发现经CPAP治疗后，在夜间高血压和BPV相关指标异常的患者中观察到血压降低。这些研究结果表明BPV不仅可能成为高血压合并OSAHS患者心血管死亡风险的独立预测因子，还可能为医务人员制订个性化方案提供依据。
本研究以AHI和MinSpO2将OSAHS严重程度分级，均发现重度OSAHS患者的BPV相关指标高于轻、中度，说明OSAHS越严重，高血压患者的血压变异程度越高。BPV相关影响因素分析的结果发现，在高血压合并OSAHS患者中，nSSD、nDSD与AHI呈正相关，这与既往研究结果相似［26］。此外，夜间缺氧（ODI、MinSPO2）与nSSD、nDSD的相关性高于AHI，多元线性回归分析的结果也同样显示ODI、MinSPO2是高血压合并OSAHS患者nSSD、nDSD的影响因素。TKACOV等［27］认为AHI和ODI均为独立的高血压预测因子，但ODI在预测高血压方面优于AHI。单纯以AHI判断OSAHS病情存在不足，AHI反映呼吸事件的频率，夜间缺氧代表呼吸事件的严重程度，这两者相对独立，但在预估患者心血管疾病风险时可能是互补的。本研究还发现BMI与nSSD、nDSD呈正相关，多元线性回归分析结果也同样显示BMI是高血压合并OSAHS患者nSSD、nDSD的影响因素。功能残气量（FRC）和呼气储备容量（ERV）的减少与肥胖呈正相关，肥胖会影响肺氧储备［28］，有研究表明，OSAHS患者的胸外及外周气道气流阻力增加，肥胖的OSAHS患者尤为明显［29］。因此，控制体质量不仅对OSAHS、高血压原发病有益，或许还能改善患者BPV，降低靶器官损害风险。
3.2 OSAHS对高血压患者HRV的影响及HRV相关影响因素 HRV是一种相对简单易行的自主神经系统监测工具，可以预测患者发生心血管事件的风险。24 h相关HRV指标可以更好地反映心血管波动和反应性［30］。AYDIN等［31］和VéBER等［32］的研究都表明OSAHS患者HRV的时域指标显著降低。既往研究也认为SDNN和RMSSD是OSAHS的重要预测指标［33-34］。本研究结果与之一致，高血压合并OSAHS组患者的SDNN和RMSSD低于单纯高血压组。
HRV的频域分析是目前评价心率自主调节的常用方法，具有相对较高的特异性和敏感性。本研究发现高血压合并OSAHS组LF/HF水平较单纯高血压组增加，可以推测OSAHS使得高血压患者自主神经系统失衡偏向交感侧。但是本研究发现高血压合并OSAHS组患者LF较单纯高血压组降低，以往部分研究对该结论存在争议。CHANG等［35］、PALMA等［36］发现OSAHS组LF较单纯高血压组增加，但WIKLUND等［37］的研究发现OSAHS组LF低于单纯高血压组。对这一矛盾的解释可能是尽管LF降低，但LF/HF却较单纯高血压组升高，交感神经活动可能增加，伴生的副交感神经活动明显减少导致的净效应。
因此，与单纯高血压者比较，合并OSAHS患者整体HRV降低，可能触发一系列心血管事件。CPAP治疗显著逆转了上述变化［38］，CPAP对于心率快的患者降压效果更明显，且用β1受体阻滞剂阻断OSAHS过度交感神经活动可降低临床血压和24 hDBP。这些结果表明，基于容易获得的24 h动态心电图的HRV分析，可能有助于识别OSAHS的存在。
3.3 建立高血压患者OSAHS预测的列线图模型 目前，研究者们已开发出大量的OSAHS预测量表和临床预测模型，如柏林问卷（BQ）、STOP-Bang问卷（SBQ）、STOP问卷和Epworth嗜睡量表（ESS）［20］，但这些工具似乎不够敏感或特异。此外，问卷调查包含一些主观指标，可能会造成一定偏倚。LUO等［39］利用Logistic回归模型建立了包含众多主观变量的列线图，发现该列线图对非OSAHS、中重度OSAHS和重度OSAHS的区分准确率分别为83.8%、79.9%和80.5%。因此本研究通过Logistic回归构建高血压患者OSAHS诊断模型，并建立列线图。列线图包括列7个项目，即年龄、BMI、nSBP、nSSD、24 hDSD、SDANN、LF。验证结果表明，列线图具有较好的准确性和判别能力，Bootstrap方法验证结果显示模型具有良好的预测效果，内、外部验证组预测高血压患者OSAHS患病风险的AUC>0.7，患者示例中2例患者的预测概率>80%。因此，本研究认为这一列线图可作为一种有效的筛查工具，能识别存在OSAHS高风险的高血压患者。
本研究有一定创新性，首先本研究分析了高血压患者发生OSAHS的相关影响因素以及探讨了OSAHS与高血压患者BPV和HRV的内在联系，其次建立了高血压患者发生OSAHS风险的列线图预测模型并进行内外部验证，为早期识别OSAHS患病风险提供了一种新的筛查工具。但本研究也存在一定的局限性，纳入的研究对象都来自同一个中心，且样本量较小，仍有待扩大样本量研究以及进一步验证及优化列线图，为OSAHS诊治提供更多可靠依据。
综上，本研究发现OSAHS可增加高血压患者夜间血压水平，改变其血压昼夜节律，表现为非杓型血压，并加重高血压患者血压和心率变异程度，夜间BPV和HRV可能与夜间缺氧密切相关；此外，本研究建立了高血压患者发生OSAHS分析的列线图预测模型，BPV和HRV或许可尝试作为OSAHS筛查工具，为OSAHS的诊治提供更便捷、更经济的新手段。
本文无利益冲突。
参考文献略
本文来源：费敏，雷思，许琰，等. 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征对高血压患者血压变异性和心率变异性的影响研究［J］. 中国全科医学，2023，26（20）：2459-2468. DOI：
10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0068.