高血压是一种慢性疾病，指在静息状态下动脉收缩压≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和/或舒张压≥90 mmHg，常伴有心脏、血管、脑和肾脏等器官功能性或器质性改变［1］。高血压以血压升高为主要临床表现，仍是引起心血管病而导致死亡的主要原因之一［2］。
血管炎症是高血压发生的一个重要机制，已有研究表明，基因可以通过调控血管炎症来控制高血压的发生风险。同时，其他横断面研究也发现，高血压前期人群及原发性高血压患者血清中相关炎性因子的改变提示高血压前期即已存在血管内皮的炎性损伤，且随着病情进展炎症逐渐加重［3］。因此，控制血管炎症反应的发生，降低血管炎症程度，可以在一定程度上预防高血压疾病的发生。
剪切力为血流与血管壁相互作用所产生的与管壁平行的切线应力，主要受血液黏稠度（WBV）、血流量及血管内径等因素的影响［4］。剪切力在动脉粥样硬化的形成过程中扮演着举足轻重的角色，较低的剪切力易导致动脉硬化形成或斑块破裂，高均匀流体剪切应力对动脉粥样硬化具有保护作用［5］。剪切力还能诱导炎性反应，与多种炎症性疾病相关。研究者发现低剪切力能显著增强趋化因子受体CX3CR1的表达及单核细胞的黏附，而生理性层流剪切力则抑制CX3CR1的表达［6］。此外，已有研究表明，低剪切力、氧化应激等刺激激活信号转导途径，刺激C反应蛋白、基质金属蛋白酶-9表达，诱导血管炎症反应，造成血管内皮损伤，最终促使高血压的发展和形成［7］。
雌激素是一种性类固醇激素，通过雌激素受体对机体进行调节［8］。雌激素可以防止高血压的发展以及心血管系统不良的后果［9］。雌激素主要通过直接影响血管内皮功能、拮抗氧化应激作用以及抑制血管重塑等机制降低血压［10］。除此之外，雌激素还具有一定的抗炎作用，雌激素可以通过雌激素受体介导的途径调节免疫系统和炎症反应［11］。有研究表明，在脑缺血发生后，生理剂量的雌激素可显著抑制促炎症细胞因子的产生和释放，下调促炎症反应因子的表达，且可以抑制缺血区域嗜中性粒细胞趋化因子CXCL1、CXCL2和CXCL3的产生，防止脑内缺血部位中性粒细胞的过度浸润［12］。这些发现提示，雌激素可以通过抑制细胞炎症反应对高血压起到保护作用。
目前关于雌激素对低剪切力诱导的高血压的研究尚少，本研究旨在探究剪切力、雌二醇与女性高血压的相关性及在不同剪切力下雌二醇对高血压的影响，进而探究雌二醇与剪切力的交互作用对高血压的影响。
1 对象与方法
1.1 研究对象 选取2021年1—8月于湖南省人民医院心内科住院的女性患者为研究对象。纳入标准：依据《中国高血压防治指南（2018年修订版）》［13］诊断为高血压的患者。排除标准：（1）患有严重血液系统、心、肾和肝功能疾病、恶性肿瘤等；（2）患有乙肝和结核等传染病；（3）近期使用过影响激素水平、血脂水平的药物，或者服用过性激素、纤溶抗凝药物；（4）哺乳期及妊娠期女性。最终纳入288例原发性高血压患者作为病例组，并从湖南省人民医院体检科随机抽取296例女性非高血压体检者作为对照组。本研究已通过湖南师范大学医学伦理委员会伦理审查（2017034），研究对象均知情同意。
1.2 一般资料、实验室检查及影像学检查指标收集 使用自行设计的问卷调查研究对象的一般资料，包括年龄、受教育程度、吸烟（指吸烟≥1支/d，且持续时间≥6个月）、饮酒（指饮酒≥3次/周，且持续≥6个月）、是否绝经和高血压家族史。测量研究对象身高、体质量，计算体质指数（BMI）。实验室检查：各个科室的护士在调查现场对研究对象抽取清晨空腹静脉血，进行实验室检查，包括三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、雌二醇、总蛋白（TP）、尿酸（UA）、肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）。血管彩超检测：研究对象均采用本院的彩超多普勒检查，包括血流速度、血管半径、血细胞比容（HCT）。血管剪切力的计算：先计算WBV，WBV=（1.98×HCT）＋3.76×（TP-78.42），再利用血管剪切率的计算公式计算出血管剪切率，剪切率=收缩峰值血流速度×2/血管半径，最后利用剪切力公式计算血液中的剪切力，剪切力=剪切率×WBV［14-15］。
1.3 统计学方法 采用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料用（x±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验；计数资料用相对数表示，组间比较采用χ2检验。采用多因素Logistic回归构建高血压预测模型并绘制列线图，绘制受试者工作特征曲线（ROC曲线）评价高血压预测模型，对雌二醇进行四分组分层分析，探究不同剪切力二分组下不同雌二醇水平对高血压发生的影响，利用相乘交互作用模型评价雌二醇和剪切力之间的交互作用。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 研究对象一般资料、实验室检查及影像学检查指标 研究对象平均年龄为（67.7±10.3）岁。病例组与对照组年龄、受教育程度、BMI、绝经、高血压家族史、TG、TC、LDL-C、HDL-C、雌二醇、UA、Scr、BUN、剪切力、WBV比较，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。
2.2 高血压发生影响因素的多因素Logistic回归分析 以是否发生高血压（赋值：是=1，否=0）为因变量，以单因素分析差异有统计学意义及临床可能有意义的结果〔年龄（赋值：≤60岁=1，>60岁=2）、受教育程度（赋值：小学以下=0，小学=1，初中=2，中专或高中=3，大专及以上=4）、高血压家族史（赋值：是=1，否=2）、BMI（赋值：<24 kg/m2=0，24~28 kg/m2=1，>28 kg/m2=2）、绝经（赋值：否=0，是=1）、TG（赋值：<1.30 mmol/L=0，1.30~1.83 mmol/L=1，>1.83 mmol/L=2）、TC（赋值：<4.29mmol/L=1，4.29~5.12 mmol/L=2，>5.12 mmol/L=3）、LDL-C（赋值：≤2.81 mmol/L=1，>2.81 mmol/L=2）、HDL-C（赋值：≤1.17 mmol/L=1，>1.17 mmol/L=2）、雌二醇（<10.60ng/L=1，10.60~<15.39 ng/L=2，15.39~23.99 ng/L=3，>23.99 ng/L=4）、TP（赋值：60~80 g/L=1，<60 g/L或>80 g/L=2）、UA（赋值：≤324 μmol/L=1，>324 μmol/L=2）、Scr（赋值：≤69 μmol/L=1，>69 μmol/L=2）、BUN（赋值：≤5.47 mmol/L=1，>5.47 mmol/L=2）、HCT（赋值：0.37~0.43=1，<0.37或>0.43）、剪切力（赋值：≤8.21 dyne/cm2=1，>8.21 dyne/cm2=2）、WBV（赋值：3.39~4.41 mPa·s=1，<3.39 mPa·s或>4.41 mPa·s=2）〕为自变量，进行多因素Logistic回归分析，结果显示年龄>60岁、绝经、高血压家族史、BMI 24~28 kg/m2、BMI>28 kg/m2、TG 1.30~1.83 mmol/L、TG>1.83 mmol/L、TC 4.29~5.12 mmol/L、TC>5.12 mmol/L、LDL-C>2.81 mmol/L、BUN>5.47 mmol/L、Scr>69 μmol/L、UA>324 μmol/L、WBV<3.39 mPa·s或>4.41 mPa·s、HDL-C>1.17 mmol/L、雌二醇10.60~<15.39 ng/L、雌二醇15.39~23.99 ng/L、雌二醇>23.99 ng/L，剪切力>8.21 dyne/cm2是高血压发生的影响因素（P<0.05），见表2。
2.3 高血压发生的临床预测模型的构建及验证 采用Bootstrap方法（重复抽样）进行内部验证，样本量为350，再次抽样次数600次，结果显示标准曲线与预测曲线贴合良好。根据预测变量绘制发生高血压的预测模型列线图，见图1。
2.4 临床预测模型的评价 绘制预测模型诊断高血压的ROC曲线，结果显示预测模型ROC曲线下面积为0.907〔95%CI（0.882，0.923），P<0.01〕，灵敏度79.60%，特异度87.90%，见图2。
2.5 剪切力分层下雌二醇与高血压的相关性分析 根据剪切力二分位数将人群分为剪切力≤8.21 dyne/cm2与剪切力>8.21 dyne/cm2，分析剪切力分层下雌二醇四分位分组与高血压的相关性，结果显示，在剪切力≤8.21 dyne/cm2人群中，模型1（未调整混杂因素）中雌二醇每增加1个SD，高血压发生风险降低14%〔OR=0.865，95%CI（0.791，0.946），P=0.001〕，随雌二醇水平的增加，高血压发生风险呈下降趋势（P趋势=0.001）；模型2（在模型1的基础上调整年龄、受教育程度、绝经、高血压家族史和BMI）中雌二醇每增加1个SD，高血压发生风险降低19%〔OR=0.810，95%CI（0.719，0.914），P=0.001〕，随着雌二醇水平的增加，高血压发生风险呈下降趋势（P趋势=0.001）。在剪切力>8.21 dyne/cm2人群，模型1中随雌二醇水平的增加，高血压发生风险呈下降趋势（P趋势=0.041），见表3。
2.6 剪切力与雌二醇的交互作用分析 以患者发生高血压为结局事件，按剪切力水平亚组分析，血清剪切力与雌二醇对高血压存在交互作用（P交互<0.05）。在剪切力≤8.21 dyne/cm2人群中，雌二醇≥15.39 ng/L与高血压风险降低的关系更显著〔OR=0.037，95%CI（0.017，0.079），P<0.05〕；在剪切力>8.21 dyne/cm2人群中，雌二醇≥15.39 ng/L与高血压降低的关系更显著〔OR=0.012，95%CI（0.005，0.019），P<0.05〕。
3 讨论
近年来，雌激素被认为是高血压发生的重要保护因素，雌激素被证明可以调节血管功能和内皮生长、凋亡［16-18］。雌激素对血管功能的快速调节通常表现为内皮依赖性血管收缩或舒张［19-20］。有研究指出在去卵巢大鼠模型中，长期的雌激素替代治疗可以预防因雌激素低下所诱导的死亡受体通路以及线粒体通路的心肌细胞凋亡，这提示雌激素具有心血管损伤保护作用［21］。血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）是一种很强的缩血管物质，会促进血压升高。有研究表明，雌激素可减少AngⅡ的产生并降低AngⅡ 1型受体水平，从而导致肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性的变化，在很大程度上可以缓解血压的升高［22］。流行病学研究显示，高血压的疾病流行特征存在性别差异，绝经期前女性高血压患病率低于同年龄组男性，但绝经期后女性高血压患病率迅速升高并超过男性［23］。雌激素在高血压发病风险中发挥着重要作用。本研究发现雌二醇水平正常的人群发生高血压的危险性低于雌二醇缺乏的人群，雌激素是高血压的影响因素。
高血压的发生、发展与血管内皮细胞功能障碍密切相关。血管内皮功能的稳定依赖很多因素，如血压、血糖、电解质平衡，但其中重要的因素之一就是剪切力。研究表明，剪切力通过血管内皮形态改变调节血管内皮屏障功能［24］，通过血管内皮生物活性物质的产生收缩血管［25］，通过炎症标志物表达差异影响血管炎症反应等［26］。有研究显示，高血压患者颈动脉血流动力学参数发生了改变，出现颈动脉内膜增厚，血流黏滞度增加，血管内径及血流速度改变，这些参数的变化导致血流的剪切力也发生了改变，这表明高血压和剪切力有着密不可分的关系［27］。不仅如此，现已有大量试验证明低剪切力会增强促炎基因和蛋白质的表达［28］，促进动脉粥样硬化斑块和血栓的形成［29-30］，从而在很大程度上诱发血管产生炎症反应，加速高血压的病变过程。
本研究通过将高血压人群和非高血压人群的剪切力数据进行多因素Logistic回归分析，发现随着剪切力水平增高，高血压发生的风险下降，因此可以推测低剪切力是高血压发生、发展的一项危险因素。
在对剪切力按照二分位数进行分层后，雌二醇对高血压的保护作用在不同的分层中出现差异，低剪切力组中，雌二醇对高血压的保护作用较为明显，并且，高于雌二醇在整体观察对象中的保护作用，但在高剪切力组中，雌二醇对于高血压的保护作用不明显，且无差异。
已有试验表明，低剪切力可以通过诱导核因子κB（NF-κB）通路激活引起炎症反应［31］，与动脉粥样硬化的发病机制密切相关。雌激素通过与各种疾病的雌激素受体（ER）结合，在抑制炎症因素、氧化应激和过度衰老方面发挥着重要作用［32］。研究表明，雌激素可以通过雌激素受体β抑制NF-κB并抑制因子α蛋白的磷酸化，从而阻断NF-κB蛋白的入核及其后的炎症激活作用［33］，从而抑制炎症达到抗炎和保护内皮细胞的作用。本实验发现雌二醇和剪切力的相乘模型具有统计学意义，表明雌二醇与剪切力对高血压有交互影响作用。由此可以进一步推断，剪切力与雌激素可通过NF-κB通路对血管细胞的炎症反应进行交互调控。
本研究具有一定局限性，在研究对象的纳入、排除标准中，没有考虑纳入的患者是否近期有服用过影响剪切力的药物，如β-受体阻滞剂等。另可以通过细胞或动物实验对研究结果进行验证，使得本次研究更加完善。
综上所述，血浆雌二醇和高剪切力可以降低高血压发生风险。当剪切力较低时，雌二醇抑制高血压发生的作用更明显，并且可得出剪切力与雌二醇对高血压具有交互作用的结论。
本文无利益冲突。
参考文献略
本文来源：禹彤，杨一，杜诗虹，等. 剪切力和雌二醇与高血压的相关性研究［J］. 中国全科医学，2023，26（20）：2469-2475，2495. DOI：
10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0008.