本文引用：刘焕欣, 孟翠巧, 聂倩, 于春红, 邢煜铃, 王忠丽, 刘承浩, 马慧娟. 内脏脂肪指数在甲状腺功能正常人群血尿酸/血肌酐比值与代谢综合征发生风险间的中介效应研究. 中国全科医学[J], 2022, 25(15): 1850-1856
doi:10.12114/j.issn.1007-9572.2022.02.028
LIUHuanxin, MENGCuiqiao, NIEQian, YUChunhong, XINGYuling, WANGZhongli, LIUChenghao, MAHuijuan. Mediating Effect Analysis of Visceral Adiposity Index on Serum Uric Acid to Creatinine Ratio and Metabolic Syndrome in People with Normal Thyroid Function. Chinese General Practice[J], 2022, 25(15): 1850-1856 doi:10.12114/j.issn.1007-9572.2022.02.028
代谢综合征（MS）是一组包括中心性肥胖、胰岛素抵抗、葡萄糖调节异常、脂质代谢紊乱和高血压等多种代谢异常的临床综合征，其中中心性肥胖和胰岛素抵抗是MS的中心环节[1]。MS的发病是一个慢性隐匿的过程，受遗传及环境因素共同影响。近年来由于患病率增加和预后不良，MS已成为影响人类健康的重要公共卫生问题之一。据报道，目前我国MS防控形势严峻，成年人患病率已达33.9%，并且随着年龄的增长而增加[2,3]。因此需要早期发现MS发生的危险因素及机制，进行有效地监测和防控，从而达到预防或逆转MS的目的。
血尿酸（SUA）是嘌呤代谢的主要产物。既往研究表明，SUA虽然不是诊断MS的标准之一，但与高血压、心血管疾病及MS的发生风险密切相关，可作为MS的预测指标[4]。即使在SUA正常情况下，SUA水平与MS的发病率之间也存在显著相关性。由于SUA主要经由肾脏排出，而肾功能受损可影响SUA的清除，是研究中的混杂因素，因此采用标化SUA〔SUA/血肌酐比值（SUA/Scr）〕可在一定程度上控制肾功能的影响，能够更好地预测MS及相关疾病[5]。内脏脂肪指数（VAI）作为内脏脂肪分布的新型评价指标，与内脏脂肪组织的面积和体积有关[6]。研究显示，与皮下脂肪组织相比，内脏脂肪组织与胰岛素抵抗及MS显著相关，VAI可更直接地预测MS、2型糖尿病与心血管疾病的风险[7]。但目前国内外关于VAI对SUA/Scr与MS之间关联的中介效应的研究较少。
目前研究已表明，甲状腺激素对维持人体正常代谢起重要作用，甲状腺功能紊乱会影响血脂、血糖、体质指数（BMI）等代谢指标的水平，尤其甲状腺功能减退的患者MS患病风险会明显增加[8]。因此，本研究拟排除甲状腺功能异常对MS各组分的影响，探讨甲状腺功能正常人群中SUA/Scr与MS间的关系，同时，分析VAI对SUA/Scr和MS之间关联的中介效应，为防治MS及相关心血管疾病提供新的思路及更多临床依据。
1 对象与方法
1.1 研究对象
收集2020年1月至2021年6月于河北省人民医院体检中心进行年度体检的16 585例体检人群。纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）甲状腺功能正常。排除标准：（1）既往甲状腺功能异常、服用影响甲状腺功能药物、颈部有放射治疗史及甲状腺手术史者；（2）患有恶性肿瘤、下丘脑、垂体疾病、肝功能异常、肾功能不全者〔估算肾小球滤过率（eGFR）<60 ml·min-1·（1.73 m2）-1〕；（3）妊娠期或哺乳期女性；（4）调查问卷或体检数据缺失者。期间有超过1次体检的重复查体者，以最后一次体检结果为准，最终纳入10 042例体检者。研究对象均知情同意，并通过河北省人民医院伦理委员会批准（审批号：2020662）。
1.2 研究方法
收集研究对象的基本信息，包括姓名、性别、年龄、吸烟史〔目前有吸烟行为（吸烟≥1支/d，连续或累计吸烟时间>1年）；既往有吸烟行为（目前已戒烟，且戒烟时间≥1年）〕、饮酒史〔过去1年内饮用任何酒类或其他含有乙醇成分的饮料；既往有饮酒行为（目前已戒酒，戒酒时间≥1年）〕，测量身高、体质量、腰围（WC），计算BMI。测量研究对象静息状态的血压，采用欧姆龙（OMRON）血压测量仪〔型号：HEM-7125，购自欧姆龙（大连）有限公司〕测量3次，取平均值。空腹8~12 h后抽取研究对象外周静脉血5 ml，于台式离心机进行离心，离心半径10 cm，以3 000 r/min离心15 min，取其上清液，保存血清并对血清实施常规性处理，采用日立7600-110型全自动生化测定仪测定空腹血糖（FPG）、三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、促甲状腺素（TSH）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）、三碘甲状腺原氨酸（TT3）、四碘甲状腺原氨酸（TT4）、尿素氮（BUN）、Scr、SUA等。根据WC、BMI、TG、HDL-C计算VAI。
1.3 诊断标准
MS采用中华医学会糖尿病学分会制定的标准[9]：（1）超重和/或肥胖（BMI≥25 kg/m2）；（2）高血糖：FPG≥6.1 mmol/L（110 mg/dl）和/或餐后2 h血糖（2 hPG）≥7.8 mmol/L（140 mg/dl），和/或确诊为糖尿病并治疗者；（3）高血压：血压≥140/90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和/或已确诊为高血压并治疗者；（4）血脂紊乱：空腹血清TG≥1.7 mmol/L（150 mg/dl）和/或空腹HDL-C<0.9 mmol/L（35 mg/dl）（男）或<1.0 mmol/L（39 mg/dl）（女）。具备以上4项中的3项或全部者即可确诊。
中心型肥胖根据《中国成人肥胖症防治专家共识》[10]的诊断标准：男性腰围≥90 cm，女性腰围≥85 cm。
高三酰甘油血症及低高密度脂蛋白胆固醇血症根据《中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）》[11]诊断标准：空腹TG≥1.70 mmol/L，HDL-C<0.90 mmol/L。
1.4 甲状腺功能正常的参考范围
TSH：0.560~5.910 μU/ml，FT3：3.28~6.47 pmol/L，FT4：7.64~16.03 pmol/L，TT3：1.01~2.48 nmol/L，TT4：69.97~152.52 nmol/L。
1.5 计算公式
1.5.1 eGFR计算公式
根据美国慢性肾脏疾病流行病学协作组（CKD-EPI）提出的公式估算。男性：当Scr≤80 μmol/L时，eGFR=141×（Scr/80）-0.411 ×0.993年龄；当Scr>80 μmol/L时，eGFR=141 ×（Scr/80）-1.209×0.993年龄。女性：当Scr≤62 μmol/L时，eGFR=144×（Scr/80）-0.329×0.993年龄；当Scr>62 μmol/L时，eGFR=144×（Scr/80）-1.209×0.993年龄。
1.5.2 VAI计算公式
男性：VAI=WC（cm）/（39.68+1.88×BMI）×TG/1.03×1.31/HDL-C；女性：VAI=WC（cm）/（36.58+1.89×BMI）×TG/0.81×1.52 /HDL-C。
1.6 SUA/Scr和VAI水平分层
1.6.1 SUA/Scr水平分层
SUA/Scr水平按四分位数分为Q1~Q4组：SUA/Scr≤4.305（2 512例，Q1组），4.305
1.6.2 VAI水平分层
VAI水平按四分位数分为V1~V4组：VAI≤0.987（2 511例，V1组），0.987
1.7 统计学方法
采用SPSS 22.0软件进行统计学处理。符合正态分布的计量资料采用（x±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验，趋势性分析采用趋势χ2检验；采用Spearman秩相关分析探究MS组分个数和SUA/Scr的关系；采用Pearson相关分析探究SUA/Scr和VAI与各代谢指标的相关性；采用多因素Logistic回归分析探讨SUA/Scr和VAI对MS的影响；采用bootstrap方法分析VAI是否介导了SUA/Scr和MS之间的关联。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 研究对象基本特征
10 042例研究对象中，男4 904例（48.83%），女5 138例（51.17%）；年龄18~88岁，平均年龄（47.7±12.1）岁；MS患者1 833例（18.25%），非MS患者8 209例（81.75%）。MS患者中男1 388例，女445例。Q1~Q4组TSH、FT4、TT4、BUN、糖尿病患病率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；Q1~Q4组性别、年龄、吸烟史、饮酒史、WC、BMI、SBP、DBP、FPG、TG、TC、LDL-C、HDL-C、FT3、TT3、eGFR、VAI、MS患病率、中心型肥胖患病率、高三酰甘油血症患病率、低高密度脂蛋白胆固醇血症患病率、高血压患病率比较，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。
Table 1 Comparison of basic demographic characteristics of physical examinees with normal thyroid function in quartile groups of SUA/Scr ratio
2.2 Q1~Q4组与MS组分个数的关系
趋势χ2检验分析显示，MS发生率随SUA/Scr水平的升高呈上升趋势（χ2趋势=537.323，P<0.01）。Spearman秩相关分析结果显示，MS组分个数随SUA/Scr四分位数增加而增加（rs=0.371，P<0.01），见图1。
Figure 1
Figure 1 The association of the quartiles of SUA/Scr ratio with the number of metabolic syndrome components
2.3 SUA/Scr和VAI与基本指标的相关性分析
Pearson相关分析结果显示，SUA/Scr与WC、BMI、SBP、DBP、FPG、TG、TC、LDL-C、FT3、TT3、eGFR、VAI呈正相关，与年龄、HDL-C、FT4、BUN呈负相关（P <0.05）；VAI与年龄、WC、BMI、SBP、DBP、FPG、TG、TC、LDL-C、TSH、FT3、TT3、TT4、BUN呈正相关，与HDL-C、FT4、eGFR呈负相关（P<0.05），见表2。
Table 2 The correlation analysis of SUA/Scr ratio，visceral adiposity index and basic physical and biochemical indicators
2.4 SUA/Scr与MS发生关系的多因素Logistic回归分析
以是否发生MS为因变量（赋值：是=1，否=0），模型1未调整其他混杂因素时，多因素Logistic回归分析结果显示，MS的发生随着SUA/Scr水平的升高而增加（P<0.05）。模型2调整了性别（赋值：男=1，女=2）、年龄（赋值：实测值）、吸烟史（赋值：有=1，无=0）、饮酒史（赋值：有=1，无=0）、WC（赋值：实测值）、BMI（赋值：实测值）、SBP（赋值：实测值）和DBP（赋值：实测值）后，多因素Logistic回归分析结果显示，与Q1组相比，Q4组人群发生MS的风险增加（P<0.01）。模型3在模型2的基础上进一步调整了TC（赋值：实测值）、TG（赋值：实测值）、LDL-C（赋值：实测值）、HDL-C（赋值：实测值）、FPG（赋值：实测值）、TSH（赋值：实测值）、TT3（赋值：实测值）、TT4（赋值：实测值）、BUN（赋值：实测值）及eGFR（赋值：实测值）后，与Q1组相比，Q2、Q3、Q4组人群发生MS的风险增加（P<0.05），见表3。
Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of the association between SUA/Scr ratio and metabolic syndrome
2.5 VAI与MS发生关系的多因素Logistic回归分析
以是否发生MS为因变量，模型1未调整其他混杂因素时，MS的发生随着VAI水平的升高而增加（P<0.05）。模型2调整了年龄、性别、吸烟史、饮酒史、WC、BMI、SBP和DBP后，多因素Logistic回归分析结果显示，与V1组相比，V3、V4组发生MS的风险增加（P<0.001）。模型3在模型2的基础上进一步调整了TC、TG、LDL-C、HDL-C、FPG、BUN、eGFR、TSH、TT3及TT4后，与V1组相比，V3、V4组人群发生MS的风险增加（P<0.01），见表4。
Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of the association between visceral adiposity index and metabolic syndrome
2.6 VAI对SUA/Scr和MS之间关联的中介效应分析
SUA/Scr和VAI均与MS发病率呈正相关，而且SUA/Scr与VAI呈正相关，表明VAI可能是SUA/Scr和MS之间关系的潜在中介。为了探讨VAI是否介导了SUA/Scr和MS发病率之间的关联，采用bootstrap方法进行中介效应分析。结果表明，SUA/Scr对MS发病率具有直接影响〔β=0.154，95%CI（0.104，0.205）〕，并且VAI部分介导了SUA/Scr对MS发病率的影响〔β=0.183，95%CI（0.156，0.213）〕，总效应值β'=0.337，中介效应占总效应的54.25%，见图2。
Figure 2
Figure 2 Mediating effect analysis of visceral adiposity index on the association between SUA/Scr ratio and metabolic syndrome
3 讨论
SUA是人体嘌呤代谢的终产物，由肾脏排泄。由于SUA水平受肾功能、eGFR等多种因素影响，因此，本研究采用SUA/Scr反映SUA的净生成水平，可能会更精确地预测MS及相关疾病[5]。同时，本研究基于甲状腺功能正常的人群，排除了甲状腺功能异常对SUA /Scr与MS关系的影响。本研究结果显示，随着SUA/Scr水平升高，研究对象的WC、BMI、SBP、DBP、TC、TG、LDL-C、eGFR、VAI水平升高，HDL-C水平下降，MS、高三酰甘油血症、低高密度脂蛋白胆固醇血症、高血压患病率明显增加；糖尿病患病率无明显差异。这可能与高血糖患者的血液渗透性增加，eGFR增高，SUA排泄加快有关[12]。本研究进一步探讨SUA/Scr水平与MS组分个数的关系，结果表明，随着SUA/Scr水平增加，MS组分个数明显增加，MS的患病风险增高，说明在甲状腺功能正常人群中，使用SUA/Scr指标有助于尽早发现MS，为SUA/Scr可在甲状腺功能正常人群中评估MS的临床研究证据提供了补充，与既往研究结果一致[13,14]。AL-DAGHRI等[13]针对2型糖尿病患者进行的一项研究表明，SUA/Scr水平与MS的患病率及组分个数密切相关。本研究同时发现，SUA/Scr和VAI均与MS各组分显著相关，且SUA/Scr与VAI呈正相关。多因素Logistic回归结果显示，SUA/Scr与MS发病率呈正相关，提示SUA/Scr水平能够较好地预测MS的发生风险，这与国内外研究结论相符[14,15,16]。KAWAMOTO等[14]进行的一项前瞻性研究，经过3年随访发现，基线SUA/Scr水平是MS发生的独立预测因子。YANG等[15]通过对3 857例进行长达5.4年的随访研究发现，与男性相比，基线SUA/Scr水平预测女性发生MS的作用更强。另外，有研究表明，即使在SUA水平正常的人群中，SUA/Scr与MS发生风险仍独立相关[16]。
目前，关于SUA/Scr与MS相关的潜在机制尚未完全明确。既往研究表明，MS的发生与体内脂肪蓄积导致的脂质代谢紊乱、胰岛素抵抗密切相关[17,18]。SUA可能是促进脂质代谢紊乱、胰岛素抵抗的危险因素[19]。有研究显示，SUA水平升高通过诱导血管内皮细胞氧化应激，产生脂质过氧化，上调C反应蛋白、白介素、肿瘤坏死因子α（TNF-α）等炎性递质的表达，加重脂质代谢紊乱和胰岛素抵抗，导致MS的发生[20]。另外，SUA会抑制三羧酸循环，导致柠檬酸的累积，同时SUA使果糖代谢过程中的果糖激酶活性增加，导致脂肪酸合成增加[21,22]。SUA还可导致内皮细胞功能障碍，并抑制一氧化氮生物利用度，使机体利用葡萄糖能力下降，从而增加胰岛素抵抗和脂质代谢紊乱[23]。此外，基础研究也证实SUA可通过内质网应激和线粒体氧化作用引起肝脏脂肪变性和肝脏脂肪堆积[24]。
VAI是临床上评估内脏性肥胖的重要指标，VAI水平反映了内脏脂肪的分布和蓄积程度，其与MS、心血管疾病、2型糖尿病的关系更密切[25]。有研究表明，心血管事件的发生风险随VAI水平的升高而增加，且其对MS和糖尿病远期并发症具有良好的预测价值[26]。本研究多因素Logistic回归分析结果与上述研究结论一致，V3、V4组人群MS发生风险高于V1组人群。中介效应分析显示，VAI部分介导了甲状腺功能正常人群SUA/Scr与MS之间的关联，说明内脏脂肪蓄积可能为SUA/Scr与MS相关的原因，这或许可为MS的预防提供新的思路。此外，胰岛素抵抗和炎性标志物也可能是SUA/Scr与MS之间关系的中介因素。
由于本研究为单中心横断面研究，不能明确SUA /Scr与MS之间的因果关系。因此，未来需进一步行多中心、前瞻性队列研究，深入探讨SUA/Scr对MS的早期预测作用及可能机制。
综上所述，甲状腺功能正常人群SUA/Scr与MS发生风险密切相关，VAI部分介导了SUA/Scr对MS发病率的影响。因此，临床要足够重视SUA/Scr、VAI等指标的定期监测，积极治疗高尿酸血症和腹型肥胖，这对MS及其相关疾病的防治具有重要的临床意义。
本文无利益冲突。
本文表格略
参考文献略